*Sommige bronnen noemen NO als een voorbeeld van een EDRF terwijl het door andere bronnen hét EDRF wordt genoemd (5). Er wordt nog onderzoek gedaan of er ook andere EDRF’s bestaan (6).

Er zijn twee manieren waarop het lichaam NO produceert:

NO aangemaakt met behulp van arginine

NO wordt in deze cellen gemaakt uit een reactie van het aminozuur L-Arginine met zuurstof en NADP+ (Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate). NADP+ is een zogenaamd coenzym dat als zodanig nodig is voor de “biologische activiteit van een proteïne”. De proteïne die in dit geval de hulp van NADP+ nodig heeft, is het enzym genaamd nitric oxide synthase (NOS). Dit enzym werkt als katalysator bij de omzetting van arginine in NO.

“Arginine paradox”

Het verhogende effect dat arginine via NOS heeft, is omstreden.

De arginine paradox slaat op het verschil tussen enerzijds: De theorie dat het enzym NOS bij normale hoeveelheden van arginine in gezonde personen al verzadigd is en dus niet actiever zou worden bij inname van meer arginine. Hierdoor zou deze inname dus ook niet de omzetting van arginine in NO verhogen. En anderzijds: De onderzoeken die aangetoond hebben dat inname van arginine wel NO verhoogt (22). Op die onderzoeken kom ik verder in het artikel terug.

Physiological concentrations of L-arginine in healthy individuals are enough to saturate endothelial NOS.

Therefore, supplementary L-arginine should not promote increased enzyme activity; consequently, no further NO production should occur. However, there is evidence describing the NO-mediated biological effects associated with L-arginine supplementation despite the fact that nitric oxide synthase (NOS) is theoretically saturated with the physiological concentration of L-arginine—hence the condition known as the ‘L-arginine paradox’

-T. Alvares, Federal University of Rio de Janeiro

NO aangemaakt met behulp van nitraat (bladgroenten)

Een andere manier voor het lichaam om NO te produceren, is het zogenaamde nitrate-nitrite-nitric oxide-pathway. Nitraten uit nitraatrijke voeding zoals bladgroenten worden in de mond door bacteriën (7) omgezet in nitriet dat vervolgens in de door maagzuur wordt omgezet in NO zoals getoond in de afbeelding recht (8). Diëten tegen hoge bloeddruk bevatten daarom ook vaak veel bladgroenten (9). Er is bijvoorbeeld ook een onderzoek uitgevoerd dat betere prestaties bij triatleten en wielrenners toonde na het dagelijks eten van 150 tot 250 gram bladgroenten zoals sla en spinazie (21). 

Wat is L-Arginine?

L-arginine is een zogenaamd semi-essentieel aminozuur. Dat wil zeggen dat het door het lichaam zelf wordt aangemaakt, maar niet altijd in voldoende mate. Hierdoor is het soms noodzakelijk uit voeding binnen te krijgen. Kinderen bijvoorbeeld maken zelf onvoldoende arginine aan waardoor het voor hen een essentieel aminozuur is (“essentieel om uit voeding te halen”). Naast L-arginine heb je ook de isomeer hiervan, R-arginine. Dit is optisch gezien als het ware het spiegelbeeld van het molecuul. In de L-vorm is arginine één van de meest voorkomende aminozuren. Waar in de rest van dit artikel over arginine wordt gesproken, bedoel ik de L-vorm.

Arginine komt als aminozuur van nature voor in bronnen van proteïne (10). Proteïne is immers opgebouwd uit ketens van aminozuren.

Arginine heeft veel effecten in het lichaam waarvan de meesten inmiddels worden toegeschreven aan het feit dat arginine nodig is voor de vorming van NO. Voordat ik hier op in ga, beschrijf ik eerst naar de manier waarop arginine door het lichaam wordt aangemaakt.

Citrulline -NO of Arginine-Citruline-pathway

Arginine kan zelf worden aangemaakt vanuit een ander aminozuur, citrulline, genoemd naar citrullus (latijn voor watermeloen, een bron van citrulline). Ook deze omzetting gebeurt met behulp van diverse enzymen. De omzetting kost echter ATP, de belangrijkste brandstof van cellen. Inname van arginine zou de noodzaak van deze omzetting verkleinen en daarmee dus ATP besparen wat meer energie oplevert, althans volgens wikipedia (11). De bron die daar genoemd wordt, geeft inderdaad de kosten in ATP aan van de omzetting citrulline in arginine, maar er staat nergens vermeld dat op deze kosten “bespaard kan worden” door inname van arginine (12).

enzymen precursors en eindproducten van arginineOmgekeerd kan arginine ook omgezet worden in citrulline. Citrulline op zijn beurt kan aangemaakt worden uit ornithine. Welke kant de omzetting op gaat en in welke eindproducten (afbeelding rechts) dit eindigt zoals NO, maar ook creatine, is afhankelijk van een aantal complexe factoren waardoor het nog veel vragen voor de wetenschap opwerpt.

…resulting ultimately in the production of urea, proline, glutamate, polyamines, nitric oxide, creatine, or agmatine.

…This metabolic complexity can pose challenges for analyses of arginine metabolism not only because L-arginine is a substrate for several different enzymes but also because ornithine and citrulline, key products of arginine metabolism, can each be produced by multiple enzymes.

-S.M. Morris, Pittsburgh School of Medicine

Arginine effectief als NO-Booster?

Gezien die complexiteit wil ik verder naar de praktijk en de onderzoeken aanhalen die hebben gekeken wat het effect is van arginine als supplement.

Het is goed om te beseffen dat wanneer een stof een bepaalde effectiviteit heeft in het lichaam dit niet automatisch betekent dat orale inname van deze stof zorgt voor verhoging van dit effect. Het is namelijk maar de vraag in welke vorm en in welke mate het ingenomen supplement uiteindelijk in de bloedsomloop terecht komt. Veel studies die hebben gekeken naar de effecten van arginine gebruikten hiervoor een infuus waarmee het rechtstreeks in de bloedsomloop wordt gespoten. Wanneer je eet, doorgaat je voeding echter een aantal stappen in het maag-darmkanaal en de lever. Tijdens deze stappen wordt bijna 40% van de arginine afgebroken (13). Ongeveer een derde hiervan wordt afgebroken in de lever zoals gebleken is uit onderzoeken onder honden en katten (14,15). Dit kan je compenseren door meer arginine in te nemen, maar hier blijkt een bovengrens van 9 gram per dag aan te zitten voordat je last van je maag en darmen krijgt (16,17)

Arginine of citrulline? 

Citrulline daarentegen wordt in veel kleinere mate afgebroken in het maag-darmkanaal (18) en passeert ook de lever zonder afgebroken te worden (19). Omdat het een precursor is van arginine en daarin dus kan worden omgezet, wordt op die manier een reserve aangelegd (20). Sommige onderzoekers raden daarom citrulline aan als alternatief voor arginine (20). Of dit terecht is, is niet duidelijk. Er zijn onderzoeken die stellen dat dit argininenieau’s in de bloedsomloop daadwerkelijk verhoogt, maar ook onderzoeken die geen verschil zien. 

Onderzoek 1: “Arginine geen invloed op NO”

Braziliaanse onderzoekers zagen in 2012 bijvoorbeeld geen toename in (precursors van) NO na het oraal toedienen van 6 gram arginine aan het deel van de zeventien mannen dat geselecteerd was als de testgroep (22). Zij zagen ook geen verschil ten opzichte van de placebogroep.

Two-way ANOVA with repeated measures showed no significant changes in NOx concentrations on the L-arginine group as compared to placebo group at any of the fivetime points

-T. Alvares, Federal University of Rio de Janeiro

Onderzoek 2: “Arginine geen invloed op NO en spierkracht, maar verhoogt wel bloedtoevoer”

Toen dezelfde onderzoekers een jaar eerder een vergelijkbaar onderzoek deden, maar toen ook naar het effect op spierkracht keken, zagen ze ook geen verhoging van (precursors van) NO (22). Desondanks zagen ze wel een verhoging van bloedtoevoer na orale toediening van (6 gram) arginine. Deze toename van bloedtoevoer (waar het hele idee van de “pomp”door NO om draait) leidde echter niet tot een verhoging in spierkracht.

We found that acute L-arg supplementation increases Mbv during recovery from sets of resistance exercise with no increase in strength performance. It is still premature to recommend nutritional supplements containing L-arg as an ergogenic aid to increase muscle strength during resistance training in healthy subjects.

Onderzoek 3: “Beter uithoudingvermogen door arginine”

In 2010 lieten Britse onderzoekers deelnemers aan hun onderzoek cardio doen (“steppen”) op gematigde en hoge intensiteit(23). Van de negen mannen (19-38 jaar) kreeg de helft een uur vooraf 6 gram arginine terwijl de andere helft een placebo kreeg.

De hoeveelheid nitriet (voorloper van NO) in het bloed nam toe terwijl de bloeddruk afnam (beide tekenen van verhoogd NO). De opname van zuurstof bleek bovendien effectiever te zijn waardoor de deelnemers die arginine hadden gekregen minder snel moe werden.

In conclusion, similar to the effects of increased dietary NO(3)(-) intake, elevating NO bioavailability through dietary L-Arg supplementation reduced the O(2) cost of moderate-intensity exercise and blunted the VO(2) slow component and extended the time to exhaustion during severe-intensity exercise.

-S.J. Bailey, University of Exeter

Onderzoek 4 & 5: “Beter uithoudingvermogen door arginine”

Soortgelijke resultaten zagen Amerikaanse onderzoekers toen ze de effecten van een mix van glycine, arginine en α-ketoisocaproic zuur vergeleken met de effecten van koolhydraten (isocalorisch dus dezelfde hoeveelheid calorieën)(24). Dertien deelnemers trainden volgens een “anaeroob uitputtend protocol”. Wat daarmee bedoeld wordt, is niet duidelijk in de tekst. Gezien het om de quadriceps ging en er gemeten werd met een dynamometer neem ik aan dat het ging om sprints op een fiets. De deelnemers die arginine hadden gekregen werden minder snel moe en toonden grotere kracht.

 …treatment increased muscle torque and work sustained during intense acute anaerobic dynamic exercise; additionally, it increased overall muscle performance by delaying muscle fatigue during the early phases of anaerobic dynamic exercise.

-B.R. Stevens, University of Florida

Het is echter de vraag in hoeverre dit onderzoek relevant bij het bespreken van de affecten van arginine omdat dit dus een bepaalde mix van glycine, arginine en α-ketoisocaproic zuur (“GAKIC”) was die tegenwoordig wordt verkocht als hét nieuwe supplement (zoals zoveel supplementen worden verkocht als hét nieuwe supplement). Ik werd dan ook een beetje wantrouwend over dit onderzoek en scrollde daarom al snel helemaal naar het einde van het verslag op zoek naar een eventuele vermelding van belangenverstrengeling.  En toen las ik:

Partial funding was supplied by the Gatorade Sports Science Institute. The authors have no professional relationships with this company that would benefit from the results of the present manuscript.

Geen professionele relatie dus? Het is in dit opzicht goed om te weten dat de University of Florida de bekende sportdrank Gatorade heeft ontwikkeld en hier inmiddels meer dan $150 miljoen dollar aan heeft verdiend in de vorm van royalties* (26,27). Het zou dus niet de eerste keer zijn dat de universiteit verdient aan een prestatieverhogend middel dat door hen onderzocht/ontwikkeld is. Hoewel ik niet wil beweren dat GAKIC geen bijzondere voordelen kan bieden (op zich of vergeleken met losse arginine) moet hier kritisch naar gekeken worden. Mogelijk dat ik GAKIC dan ook nog in een apart artikel zal behandelen evenals andere aparte vormen van arginine zoals arginine AKG.

Om niet op een al te negatieve toon te eindigen, zal ik wel alvast verwijzen naar onderzoek van andere onderzoekers dat vier jaar later werd gedaan. Dit onderzoek was namelijk vergelijkbaar in opzet én resultaat. Eenzelfde mix van glycine, arginine en  α-ketoisocaproic leidde minder snel tot vermoeiing (25). (“The authors have no professional relationships with this company that would benefit from the results of the present manuscript. This work was funded by a grant from Truman State University.”)

*Gatorade is vernoemd naar het Football team uit Florida “The Gators”.

Samenvatting

  • Stikstofmonoxide (NO) heeft meerdere functies waaronder het ontspannen van glad spierweefsel en daarmee het verwijden van bloedvaten met verhoogde bloedtoevoer en verlaagde bloeddruk tot gevolg.
  • NO wordt aangemaakt vanuit nitraat (zoals in bladgroenten) via nitriet.
  • NO wordt tevens aangemaakt vanuit arginine en om deze reden heeft arginine de interesse gewekt als supplement.
  • Arginine kan in het lichaam zelf worden aangemaakt vanuit citrulline en omgekeerd
  • Het is maar de vraag of orale inname van arginine nut heeft gezien de afbrekende werken van het maag-darmkanaal en de lever voor het de bloedcirculatie bereikt. Mogelijk is citrulline daarom interessanter door de verminderde afbraak en latere omzetting in arginine.
  • Er is een bovengrens van 9 gram arginine als dagelijkse inname. Daar boven komen vaak maagklachten voor.
  • De onderzoeken die kijken naar het effect van arginine op NO tonen tegenstrijdige resultaten.
  • Inname van arginine kan volgens één onderzoek het uithoudingsvermogen verbeteren. Twee andere onderzoeken met dezelfde conclusie maakten gebruik van een speciale mix van glycine, arginine en  α-ketoisocaproic (GAKIC)