Myostatine tekort en gen-doping: spiergroei zonder rem

Geschatte leestijd: 15 minuten

Myostatine is een lichaamseigen regulator die de groei van spieren beperkt. Het remmen van deze functie biedt in potentie enorme mogelijkheden voor spiergroei. Myostatine zorgt voor katabolisme waardoor eiwitten in de spieren worden afgebroken voor energie.

Sommige mensen hebben een myostatine disfunctie waardoor een myostatine tekort ontstaat of de werking hiervan geremd wordt. Zo kan het vookomen dat iemand dankzij een myostatine disfunctie groter dan gebruikelijke spieren heeft en meer aanleg tot bijvoorbeeld sporten als gewichtheffen heeft. In de hele discussie rondom gen-doping wordt dan ook de vraag gesteld of dit soort mensen wel deel zouden moeten mogen nemen aan sport in competitieverband.

Wat is Myostatine?

Myostatine werd vroeger ook wel Groei en Differentiatie Factor 8 genoemd (GDF-8)[1]. Het is een eiwit dat een remmende werking heeft in het proces van de aanmaak van spierweefsel genaamd myogenese. Dit proces gebeurt normaal gesproken vooral tijdens de groei van een embryo. kan ook geactiveerd worden door het gebruik van anabole steroïden [2] . Myostatine wordt vooral aangemaakt in de skeletspieren. Het circuleert vervolgens in het bloed en doet zijn werk door te binden met receptoren van de spiercellen genaamd activine type 2 receptor [3,4].

Myostatine is een endogene, negatieve regulator van spiergroei in het bepalen van zowel het aantal als de grootte van spiervezels.

Gilles et al. 2007

De myostatine koe

Moeilijke woorden allemaal dus laten we snel een voorbeeld nemen van de werking van myostatine. Beter gezegd, een voorbeeld van wat er gebeurt als myostatine zijn werk niet doet. Toevallig zag ik ze enkele geleden voor het eerst “live” toen ik op weg naar Frankrijk door België reed. De “dikbil koe”. Een enorm gespierde koe van het “Belgische wit-blauwe” ras. De myostatine in deze koeien vertoont vaak een afwijking waardoor deze zijn remmende werking op spiergroei niet kan uitoefenen. Dit resulteert in overmatig gespierde koeien. Door selectie tijdens het fokken komt deze afwijking relatief vaak voor.

Zoals gezegd, vind myogenese vooral plaats tijdens de embryonale fase en de kalveren van deze koeien komen dan ook al extra gespierd ter wereld. Er is dan ook een keizersnede nodig om ze te baren. Ook in andere dieren kan deze afwijking voorkomen zoals bij schapen, ratten en honden. Hierboven zie je een afbeelding van “wendy de whippet” (whippet =een hondenras). Wendy heeft ook een afwijking van het myostatine gen waardoor ze met dezelfde lengte en hoogte als andere whippets toch twee keer zo groot is. In 1997 kwamen onderzoekers van John Hopkins University erachter dat de mutatie in koeien (en zo zou later blijken ook in andere dieren) veroorzaakt werd door een defect myostatine-gen [5].

“Mighty Mouse”

Bij “Mighty Mouse” denken mensen van mijn leeftijd en ouder aan de supermuis met cape zingend: “Here I come to save the day!”. Mighty Mouse was dan ook de naam die onderzoekers van de John Hopkins universiteit gaven aan een muis met een myostine deficiency waardoor deze extra gespierd was [7]. Het bijzondere van deze muis is dat het geen natuurlijke afwijking betreft zoals de dikbil koeien en Wendy de whippet, maar een bewuste genetische aanpassing uitgevoerd door de onderzoekers van John Hopkins. Het waren de onderzoekers van John Hopkins die midden negentiger jaren meerdere groei differentiatie factoren ontdekten waaronder GDF8 [6] en dus later de effecten hiervan in de dikbil koeien [5]. Door dit gen te blokkeren in muizen wilden ze  controleren of het beperken van spiermassa inderdaad de biologische functie van het gen is.

To determine the biological function of GDF-8, we disrupted the GDF-8 gene by gene targeting in mice. GDF-8 null animals are significantly larger than wild-type animals and show a large and widespread increase in skeletal muscle mass. Individual muscles of mutant animals weigh 2-3 times more than those of wild-type animals, and the increase in mass appears to result from a combination of muscle cell hyperplasia and hypertrophy. These results suggest that GDF-8 functions specifically as a negative regulator of skeletal muscle growth. – A.C. McPherron, Johns Hopkins University School of Medicine

Het gevolg was dus duidelijk: Grotere spiermassa door hypertrofie (grotere spiercellen) en hyperplasie (meer spiercellen). Omgekeerd zagen de onderzoeker in later onderzoek dat toediening van myostatine nog een grotere rem op spiergroei veroorzaakt gelijkend op cachexia [8]. Dit is een aandoening met groot gewichtsverlies ten gevolg door vergrote spierafbraak [10]. In een Chinees onderzoek in 2010 werd juist gekeken wat er gebeurde als myostatine werd geblokkeerd in dieren die daadwerkelijk cachexia hadden [9]. Niet alleen stopte de spierafbraak, maar nam zelfs de spiermassa weer toe!

Myostatine gen inactief

Een ander effect dat de onderzoekers van John Hopkins in later onderzoek zagen was dat de extra spiermassa door een inactief myostatine gen ervoor zorgde dat er minder wit lichaamsvet wordt aangemaakt [11].

loss of Mstn led to a partial suppression of fat accumulation and of abnormal glucose metabolism. Our findings raise the possibility that pharmacological agents that block myostatin function may be useful not only for enhancing muscle growth, but also for slowing or preventing the development of obesity and type 2 diabetes. -A.C. McPherron, Johns Hopkins University School of Medicine

Je zou denken dat dit logisch is. Immers, meer spiermassa betekent groter verbruik van calorieën. De muizen op wie dit getest werd, kregen echter een hoeveelheid voeding gebaseerd op hun gewicht. Ze kregen door de extra spiermassa dus ook meer te eten. De onderzoekers houden er daarom ook rekening mee dat myostatine mogelijk een direct effect heeft op vetcellen [12,13].

Mensen met gemuteerd myostatine gen

Ook in mensen kan deze afwijking voorkomen met extra spiermassa ten gevolg. Duitse onderzoekers beschreven in 2004 een geval van een Duits kind met overdreven spiermassa [14]: Een voormalig professionele atlete bevalt van een zoon na een normale zwangerschap. Zijn gewicht bij geboorte behoorde tot de 25% van de zwaarste. Hij leek ongewoon gespierd waardoor er onderzoek werd verricht naar onder andere de hoeveelheden IGF1 en testosteron. Deze scoorden beiden in de normale waarden en konden dus niet de spiermassa verklaren. De zogenaamde cross sectional area (grootte van de dwarsdoorsnede) van de spieren was aanzienlijk groter dan gebruikelijk. Tegelijkertijd was juist de hoeveelheid onderhuids vet lager. In lijn dus met de effecten van een defect myostatine gen. De Duitsers deden dan ook onderzoek om te zien of een defect myostatine gen inderdaad de oorzaak was. Dit bleek het geval

The child’s motor and mental development has been normal. Now, at 4.5 years of age, he continues to have increased muscle bulk and strength, and he is able to hold two 3-kg dumbbells in horizontal suspension with his arms extended. Several family members (Fig. 1D) have been reported to be unusually strong. Family member II-3 was a construction worker who was able to unload curbstones by hand. The 24-year-old mother of the child (III-5) appeared muscular, though not to the extent observed in her son; she did not report any health problems… …These results strongly indicate that our patient has a loss-of-function mutation in the myostatin gene, thus suggesting that the inactivation of myostatin has similar effects in humans, mice, and cattle. So far, we have not observed any health problems in the patient. Since myostatin is also expressed in the heart we have closely monitored our patient’s cardiac function but have not yet detected any signs of cardiomyopathy or a conduction disturbance. However, at 4.5 years of age, our patient is still too young for such bnormalities to be ruled out definitively. Our results suggest the possibility that muscle bulk and strength could be therapeutically increased by the inactivation of myostatin in patients with muscle-wasting conditions. -M. Schuelke, Charité, University Medical Center Berlin

De afwijking is zo zeldzaam dat de wetenschap niet weet hoeveel mensen hieraan “lijden”. Een ander geval betreft een Amerikaans jongetje, Liam Hoekstra [15]. Volgens bronnen die ik niet bevestigd krijg, maakt zijn lichaam (in tegenstelling tot de Duitse Hercules) wel myostatine aan. De activine type 2 receptoren van de cellen die myostatine zijn werk in de cel laten doen, zouden in hem defect zijn (vergelijkbaar met het verschil tussen diabetes type I en II).  Hij is op tv verschenen in een programma genaamd “’s Werelds sterkste peuter” en er worden meerdere verhalen verteld over hoe sterk hij als baby en peuter was.

Ik was al begonnen met een uitgebreide beschrijving van zijn geval tot bleek dat ik nergens formele bevestiging van een medische instelling kon vinden dat hij daadwerkelijk een myostatine defect heeft zoals het onderzoek uit Duitsland. Ik zie in de foto’s van destijds als kind niet dezelfde opvallende spiermassa als bij het kind uit Duitsland. Bovendien zie ik op zijn Facebook pagina foto’s van hem op zijn huidige 8-jarige leeftijd. Daarin zie ik geen opvallende spiermassa. Het is nog steeds mogelijk dat hij sterker is dan kinderen van zijn leeftijd, maar ook die verhalen lees je eigenlijk niet meer over hem. Er zijn echter meerdere vormen en gradaties van een myostatine defect (zie verder).

Er zijn meerdere TV-zenders geweest die aandacht wilden besteden aan Liam. Discovery Channel zag er uiteindelijk vanaf. Ze hadden blijkbaar hetzelfde “probleem” als ik:

The Discovery Channel sent a producer to meet with the Hoekstras but decided not to do a documentary on Liam because his tremendous strength was not evident to the naked eye, Dana Hoekstra said.

Myostatine tekort onder bodybuilders en powerlifters?

Het is goed mogelijk dat andere gevallen nooit onder de aandacht van onderzoekers zijn gekomen. Grote en sterke mensen waarvan we nu simpelweg zeggen dat ze “aanleg” hebben voor krachtsporten. Voor een artikel over aanleg voor bodybuilding schreef ik dat top bodybuilders die ik heb gesproken allemaal hetzelfde zeggen. Toen ze begonnen met trainen ging het met hen veel harder dan bij anderen. Wie weet in hoeverre dit komt door hoger testosteron, groeihormoon of een tekort of defect myostatine gen?

Zo hebben onderzoekers ooit proberen te achterhalen waarom Colin Jackson zo’n snelle sprinter is. Ze keken o.a. naar de verdeling over trage, snelle en supersnelle spiervezels. Hij bleek 25% supersnelle spiervezels te hebben terwijl alle mensen die ze daarvoor getest hadden onder de 2% zaten! Zijn “aanleg” bestond dus vooral uit het feit dat hij toevallig de weg naar de atletiekbaan gevonden heeft in plaats van korfbal leuk te vinden (om maar eens wat te noemen).

Over bodybuilders en myostatine defecten wordt veel geroepen, maar weinig bewezen. Ronnie Coleman zou een myostatine defect hebben, maar dat is nooit onderzocht. Flex Wheeler heeft het wel eens over zichzelf gezegd, maar ook dat is nooit door onderzoek bevestigt. De trainer van Big Ramy zei vorig jaar nog dat hij dacht Ramy een myostatine defect heeft, maar ook in dit geval is dat niet aangetoond. Het is dus wel mogelijk, maar nooit bewezen.

Verschillende soorten myostatine mutaties

Er is overigens niet één soort myostatine defect. Bij de werking van myostatine zijn verschillende spelers betrokken die allemaal hun invloed uitoefenen. Afhankelijk van waar het in het normale proces mis gaat, heeft dit een klein of groot effect op spiermassa [16].

Afhankelijke van op welke plaats(en) er sprake is van mutatie zal myostatine zijn werk slechts deels of helemaal niet kunnen doen. Hierdoor zal de mate van invloed op spiermassa verschillen zoals te zien is in de grafiek. Dit kan het verschil zijn tussen 5% extra spiermassa en 350 procent extra spiermassa.

Myostatine remmer

De wetenschap kijkt dan ook naar verschillende manieren om dit proces te beïnvloeden. Hierbij keken ze op welke onderdeel ze invloed kunnen uitoefenen en welk effect dit heeft [16]. Medische gezien heeft extra spiermassa enorm veel waarde bij een tal van ziekten waarbij spierafbraak als symptoom uiteindelijk een grote rol speelt in het bepalen van de overlevingskansen. Denk aan HIV en vormen van kanker waarbij iemand eerder komt te overlijden door het verlies aan spiermassa dan door andere symptomen van de ziekte.

Je kan je echter bedenken dat bodybuilders ontzettend geïnteresseerd zijn in de mogelijkheden om (de werking van) myostatine te blokkeren. Toenames van 350% spiermassa zijn ongekend in (gezonde) mensen. Ik ben in mijn eerste jaren van serieuze krachttraining van 60 kilo naar 80 kilo gegaan. “Slechts” een toename 30% , maar toch al het verschil tussen een magere lat en de natural bodybuild look. Dat is overigens 30% van mijn totale lichaamsgewicht en zou dus een hoger percentage zijn als je alleen kijkt naar gewonnen spiermassa (gezien ik even droog ben). Je kan je echter voorstellen dat een toename van 350% me zou veranderen in de hoofdattractie van een freak show. De Hulk zou er niets bij zijn.

Bovendien heeft het uitschakelen van myostatine voor zover bekend geen nadelige bijwerkingen. Het werkt namelijk vooral lokaal in de spieren. Anabole steroïden kunnen een belasting vormen op de lever en problemen veroorzaken door omzetting in oestrogeen. Groeihormoon laat ook organen groeien wat niet alleen gevaarlijk kan zijn, maar ook zorgt voor de uitpuilende buiken van bodybuilders die toch slechts 5% lichaamsvet hebben. Anabolen en myostatine staan overigens niet helemaal los van elkaar. Zo blijkt toediening van testosteron de eerder genoemde propeptide en follisatine te laten stijgen. Hierdoor hebben deze een grotere remmende werking op myostatine die daardoor juist een kleinere remmende werking heeft op spiergroei [17]. Belangrijkste punt hier is velen een praktische toepassing van de kennis omtrent myostatine zouden toejuichen, in de medische wereld, sportwereld en de wereld van bodybuilding.

Gen-doping myostatine in dierenonderzoek

Het meeste wordt in dat opzicht verwacht van gen-therapie. In dit geval bijvoorbeeld door toediening van een follistatine-gen dat jarenlang zijn werk doet, mogelijk zelfs levenslang [18]. Dit wordt toegedient door een virus, een Adeno-associated virus (AAV) om precies te zijn. Op eenzelfde manier zorgt het middel Repoxygen  ervoor dat EPO wordt aangemaakt door de spiercellen [19]. Repoxygen is namelijk een virus met het menselijke EPO-gen. Hiermee komen we op het terrein van de “gen-doping”, zeer waarschijnlijk dé toekomst van doping in de sportwereld. Het is dan ook al verboden door het IOC sinds 2003 en WADA sinds 2004).

Bij de afgelopen winterspelen was het voor het eerst in theorie mogelijk om te controleren op gen-doping. Het is me niet duidelijk of deze controles daadwerkelijk gevoerd zijn. Ten eerste omdat vooraf de discussie bestond of je er überhaupt op moest controleren terwijl de toegevoegde waarde nog niet duidelijk was. Daarnaast zijn mij geen gevallen bekend van mensen die betrapt zijn op gen-doping.

Dat het speelt, is echter duidelijk. Een Duitse TV-ploeg betrapte bijvoorbeeld een Chinese dokter die voor $24,000,- stamcel-therapie wilde verkopen aan een reporter die zich voordeed als Amerikaanse zwemcoach.  Wat de ontwikkelingen op het gebied wat myostatine betreft: Amerikaanse onderzoekers dienden eenmalig verschillende soorten myostatine remmers toe in muizen waaronder follistatine, growth and differentiation factor-associated serum protein-1 (GASP 1), follistatin-related gene (FLRG)  en follistatine-344 (FS)[20]. Deze laatste is de variant van follistatine waarvan wordt aangenomen dat deze alleen in de spieren actief is.

Here, we describe a one-time gene administration of myostatin-inhibitor-proteins to enhance muscle mass and strength in normal and dystrophic mouse models for >2 years, even when delivered in aged animals. These results demonstrate a promising therapeutic strategy that warrants consideration for clinical trials in human muscle diseases. …Specifically, we show here that follistatin-344 resulted in the greatest effects on muscle size and function and was well tolerated with no untoward effects on cardiac pathology or reproductive capacity in either male or female treated animals. …The striking ability of FS to provide gross and functional long-term improvement to dystrophic muscles in aged animals warrants its consideration for clinical development to treat musculoskeletal diseases, including older DMD patients. -Haidet, The Research Institute, Nationwide Children’s Hospital

De eenmalige toediening van de myostatine remmers, vooral follistatine 344, vergrote de spiermassa meer dan twee jaar lang!

Wanneer is gen-doping voor mensen mogelijk én beschikbaar?

Vanuit mijn perspectief zeg ik: “Hopelijk nooit”. Ik heb niet voor niets zo lang, zo hard gewerkt om er zo uit te zien. Als natural bodybuilder kan je soms al afgunstig zijn op jongens die groter zijn door anabolengebruik, maar die hebben naast het gebruik tenminste ook hard getraind en op hun voeding gelet. In die gevallen waarin dat niet zo is, blijft het resultaat immers ook achterwege. Met gen-doping lijkt het echter net zo makkelijk als het drukken op een knopje voor spiermassa. Zoals je een avatar voor een spelletje groter en kleiner kan maken. Gespierd zijn, is dan geen bewijs meer van jarenlange toewijding. Het is dan net als een tatoeage, puur een kwestie van smaak. Droog zijn wordt ook een stuk makkelijker dus die sixpack is ook niet meer bijzonder.

Voor de bankzitter echter die simpelweg te lui is om te trainen en op zijn voeding te letten, maar er wel gespierd uit wilt zien, zal het echter als muziek in de oren klinken. De realiteit is dat het niet te voorkomen is en dus mogelijk al illegaal gebruikt wordt.  Er zijn goede medische argumenten voor de ontwikkeling van dergelijke gen-therapieën. Waarom je hele leven aan de medicijnen om spierafbraak door een ziekte tegen te gaan als het eenmalig én effectiever kan? De clinical trials zijn dan ook al bezig zoals onder mensen met de spierziekte sIBM. FDA-approval zal waarschijnlijk niet lang op zich laten wachten (21,22). Gevraagd naar de termijn waarbinnen de gen-therapie met follistatine beschikbaar zal komen voor deze patiënten geven de artsen aan:

Right now we’re in the middle of the trial, and so far safe and well tolerated. We will have to take the data we collect safety and efficacy data to the Food and Drug Administration and move this forward as quickly and safely as possible. As we don’t have the trial Phase I completed it is hard to set a date or timing, but we will move as quickly and safely as possible to bring this forward if it is deemed safe and effective. – Drs. Mendell and Kasper:  Nationwide Children’s Hospital, Columbus Ohio

Dat is de formele route. Ik hou er sterk rekening mee dat er illegaal al enige tijd gebruik wordt gemaakt van gen-doping. Bodybuilders zijn vaak gewillige proefkonijnen. Kijk maar naar het gebruik van dianabol toen dit net ontwikkeld was en men nog geen idee had van de bijwerkingen. De bedenker daarvan (op aangeven van Rusland), Dr. Ziegler, heeft zelf ook verklaard te spijt hebben van zijn uitvinding toen er steeds meer mensen kwamen met leverklachten. De route die bewandeld moet worden om een geneesmiddel goedgekeurd te krijgen duurt sommige bodybuilders te lang als ze zelf al overtuigd zijn van de toegevoegde waarde. Helemaal wanneer bijvoorbeeld een FDA verklaard dat iets veilig als medicijn gebruikt kan worden en het in grotere hoeveelheden beschikbaar komt, ligt de weg naar misbruik open.

Myostatine remmers: Supplementen of medicijnen

Het zal niet verbazen dat de supplementen-industrie de labels met “myostatin blocker ” al geprint had zodra de eerste onderzoeken over myostatine gepubliceerd waren. Niet vreemd want zoals je hierboven hebt kunnen lezen, biedt het remmen of verlagen van myostatine enorme mogelijkheden voor spiergroei én vetverbranding. De vraag is alleen of en hoe supplementen dit bereiken. Het woord “Supplement” betekent aanvulling, in dit verband aanvulling op de voeding. Je mag je afvragen of een myostatine blokker supplement genoemd mag worden in plaats van medicijn. Voor veel mensen is iets echter een supplement zodra het in een potje met pillen of poeder gekocht kan worden en hiervoor geen recept van een arts nodig is. Anders dan een eenmalige injectie met een virus zoals bij gendoping en anders dan het gebruik van (injecteerbare) anabole steroïden, zal een potje poeder de grens voor gebruik voor veel mensen verlagen.

Kijk maar naar het grote aantal mensen dat wel verleid wordt door reclames voor supplementen die zouden werken als anabolen, maar anabole steroïden zelf niet wilt gebruiken. Als men door dagelijkse inname van een pil of poeder meer spiergroei kan krijgen dan door een spuit én hier dagelijks mee kan stoppen zonder bijwerkingen en noodzakelijke “nakuren” dan zou dit het meest populaire supplement ooit zijn. Het probleem is echter dat orale middelen (of je deze nu supplement of medicijn noemt) vaak niet hetzelfde effect hebben als geïnjecteerde middelen vanwege de grote afbraak die plaats kan vinden voor ze de bloedcirculatie bereiken. Het feit dat er (voor zover bekend) nog niet echt succesvolle injecteerbare myostatine blokkers (beschikbaar) zijn, maakt aannemelijk dat het nog wel even duurt voordat er werkende orale myostatine blokkers zijn. Qua gebruik zal dit voor de populariteit veel uitmaken.

Tot nu werken dergelijke zogenaamde myostatine blokkers niet [23] of wel, maar is de ontwikkeling gestopt wegens bijwerkingen die verder onderzocht moeten worden[24,25]. Sommigen zouden hun werk moeten doen door myostatine te neutraliseren (zoals MYO-029). In een ander geval is een synthetische receptor gemaakt (ACE-031). Zoals gezegd, doet myostatine zijn werk door te binden met receptoren van de spiercellen genaamd activine type 2 receptor [3,4]. Door deze receptor na te maken en te injecteren, kan aanwezig myostatine dat hiermee bindt niet meer binden met “de echte” receptoren van de cellen. Hiermee wordt het effect van myostatine verlaagt. In de trials van dit middel traden echter te veel bijwerkingen op waardoor de ontwikkeling gestaakt is.

Invloed van bestaande middelen op myostatine

Tenslotte is het goed om te weten dat bepaalde middelen die we nu soms al binnen krijgen een invloed kunnen uitoefenen op myostatine. In reviews over supplementen kijk ik bijvoorbeeld vaak wat de invloed is van een bepaald supplement op bijvoorbeeld testosteron, cortisol en groeihormoon als indicatoren van een mogelijk positieve invloed. Voor myostatine geldt dat dit vaker ook op deze manier bekeken kan worden. Mogelijk verlagen we myostatine al zonder het te weten middels bestaande voeding, supplementen of medicatie. Zo blijkt cacao een remmend effect te hebben op myostatine. Of beter gezegd, de epicatechine in cacao [26]. Dit effect is waarschijnlijk in de meeste gevallen verwaarloosbaar gezien de kleine en variërende hoeveelheid epicatechine in cacao.

In dit opzicht is er nog genoeg onderzoek te verrichten naar myostatine voor de komende decennia. Reken maar dat wanneer injecteerbare myostatine-blokkers gebruikt worden voor patiënten en de invloed op spiermassa net zo bekend wordt als die van steroïden, de supplementen industrie tientallen producten zal opnoemen die zogenaamd myostatine remmen. Net zoals op dit moment testosteron-boosters worden verkocht waarvan ik de eerste nog moet vinden die écht een aanzienlijk effect op testosteron heeft.

Referenties

1. Gonzalez-Cadavid NF, Taylor WE, Yarasheski K, Sinha-Hikim I, Ma K, Ezzat S, Shen R, Lalani R, Asa S, Mamita M, Nair G, Arver S, Bhasin S. Organization of the human myostatin gene and expression in healthy men and HIV-infected men with muscle wasting. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:14938–43. doi: 10.1073/pnas.95.25.14938.
2. Vlahopoulos S, Zimmer WE, Jenster G, Belaguli NS, Balk SP, Brinkmann AO, Lanz RB, Zoumpourlis VC, Schwartz RJ. et al. (2005). “Recruitment of the androgen receptor via serum response factor facilitates expression of a myogenic gene”. J Biol Chem. 280 (9): 7786–92.
3. Carnac G, Ricaud S, Vernus B, Bonnieu A (July 2006). “Myostatin: biology and clinical relevance”. Mini Rev Med Chem 6 (7): 765–70.
4. Joulia-Ekaza D, Cabello G (June 2007). “The myostatin gene: physiology and pharmacological relevance”. Curr Opin Pharmacol 7 (3): 310–5.
5. McPherron AC, Lee SJ. Double muscling in cattle due to mutations in the myostatin gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(23):12457–12461. doi: 10.1073/pnas.94.23.12457.
6. Storm EE, Huynh TV, Copeland NG, Jenkins NA, Kingsley DM, Lee S-J. Limb alterations in brachypodism mice due to mutations in a new member of the TGF[beta]-superfamily. Nature. 1994;368(6472):639–643.
7. McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997 May 1;387(6628):83-90. PubMed PMID: 9139826.
8. Zimmers TA, Davies MV, Koniaris LG, Haynes P, Esquela AF, Tomkinson KN, McPherron AC, Wolfman NM, Lee SJ. Induction of cachexia in mice by systemically administered myostatin. Science.2002;296(5572):1486–1488.
9. Zhou X, Wang JL, Lu J, Song Y, Kwak KS, Jiao Q, Rosenfeld R, Chen Q, Boone T, Simonet WS, Lacey DL, Goldberg AL, Han HQ. Reversal of cancer cachexia and muscle wasting by ActRIIB antagonism leads to prolonged survival. Cell. 2010 Aug 20;142(4):531-43.
10. Merriam-Webster Dictionary definition of cachexia
11. McPherron AC, Lee SJ. Suppression of body fat accumulation in myostatin-deficient mice. J Clin Invest. 2002;109(5):595–601.
12. Kim HS, et al. Inhibition of preadipocyte differentiation by myostatin treatment in 3T3-L1 cultures. Biochem Biophys Res Commun.2001;281:902–906.
13. Mauvais-Jarvis F, et al. A model to explore the interaction between muscle insulin resistance and β-cell dysfunction in the development of type 2 diabetes. Diabetes.2000;49:2126–2134.
14. Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, Hubner C, Riebel T, Komen W, Braun T, Lee S-J. Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. N Engl J Med.2004;350(26):2682–2688. doi: 10.1056/NEJMoa040933.
15. Associated Press (2007-05-30). “CTV.ca | Rare condition gives toddler super strength”. CTVglobemedia. Retrieved 2009-01-21.
16. Lee SJ. Extracellular Regulation of Myostatin: A Molecular Rheostat for Muscle Mass. Immunol Endocr Metab Agents Med Chem. 2010;10:183-194. PubMed PMID: 21423813
17. Diel P, Schiffer T, Geisler S, Hertrampf T, Mosler S, Schulz S, Wintgens KF, Adler M. Analysis of the effects of androgens and training on myostatin propeptide and follistatin concentrations in blood and skeletal muscle using highly sensitive immuno PCR. Mol Cell Endocrinol. 2010 Dec 15;330(1-2):1-9.
18. LOUISE R. RODINO-KLAPAC, PhD, AMANDA M. HAIDET, BS, […], and JERRY R. MENDELL, MD. INHIBITION OF MYOSTATIN WITH EMPHASIS ON FOLLISTATIN AS A THERAPY FOR MUSCLE DISEASE. Muscle Nerve Mar 2009;39(3):283-296
19. Yoshimi M, Maeyama T, Yamada M, Hamada N, Fukumoto J, Kawaguchi T, Kuwano K, & Nakanishi Y. (2008). Recombinant human erythropoietin reduces epithelial cell apoptosis and attenuates bleomycin-induced pneumonitis in mice. Respirology 13(5). 639-645.
20. Haidet AM, Rizo L, Handy C, Umapathi P, Eagle A, Shilling C, Boue D, Martin PT, Sahenk Z, Mendell JR, Kaspar BK. Long-term enhancement of skeletal muscle mass and strength by single gene administration of myostatin inhibitors. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Mar 18;105(11):4318-22.
21. www.myositis.org/your-myositis-community/live-discussions/400-follistatin-gene-therapy
22. www.clinicaltrials.gov/show/NCT01519349
23. Wagner KR, Fleckenstein JL, Amato AA, Barohn RJ, Bushby K, Escolar DM,Flanigan KM, Pestronk A, Tawil R, Wolfe GI, Eagle M, Florence JM, King WM, Pandya S, Straub V, Juneau P, Meyers K, Csimma C, Araujo T, Allen R, Parsons SA, Wozney JM, Lavallie ER, Mendell JR. A phase I/IItrial of MYO-029 in adult subjects with muscular dystrophy. Ann Neurol. 2008 May;63(5):561-71.
24. Attie KM, Borgstein NG, Yang Y, Condon CH, Wilson DM, Pearsall AE, Kumar R,Willins DA, Seehra JS, Sherman ML. A single ascending-dose study of muscle regulator ACE-031 in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2013 Mar;47(3):416-23.
25. quest.mda.org/news/update-ace-031-clinical-trials-duchenne-md
26. Gutierrez-Salmean G, Ciaraldi TP, Nogueira L, Barboza J, Taub PR, Hogan M, Henry RR, Meaney E, Villarreal F, Ceballos G, Ramirez-Sanchez I. Effects of (-)-epicatechin on molecular modulators of skeletal muscle growth and differentiation. Journal of Nutritional Biochemistry. Oct. 2013
27. F. Filipp. Is science killing sport? Gene therapy and its possible abuse in doping. EMBO Rep. 2007 May; 8(5): 433–435. Gilles et al. Myostatin in the Pathophysiology of Skeletal Muscle. Curr Genomics. 2007 November; 8(7): 415–422. M.N. Elkasrawy en M.W. Hamrick. Myostatin (GDF-8) as a key factor linking muscle mass and bone structure. J Musculoskelet Neuronal Interact. 2010 Mar;10(1):56-63. Review.M. Schuelke et al. Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. N Engl J Med 2004, 350: 2682–2688